21世紀經濟報道記者 魏笑 深圳報道 2012年，6歲小女孩Emily Whitehead在各種療法均失敗、無藥可用的生死關頭，CAR-T治療使她體內惡性白血病細胞消失了，這個特殊的案例讓細胞治療成為醫療領域的“焦點”，也促生了更多企業開發細胞藥物。
普瑞金創始人張繼帥博士指出，細胞藥物是一個全新的藥物的技術代際，其革命性意義在于使患者的生命得以延續。
BCMA是CAR-T藥物的新靶點，也是骨髓瘤免疫治療的理想靶點。值得注意的是，靶向BCMA的CAR-T產品市場空間約為200億美金，布局該領域目前競爭者眾多，普瑞金就是其中一員。
把CAR-T生產成本降低一半
10月18日，科濟藥業-B（2171.HK）公告稱，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已受理其CAR-T細胞候選產品澤沃基奧侖賽注射液的新藥上市申請，擬用于治療復發/難治多發性骨髓瘤。若獲批上市，澤沃基奧侖賽注射液將成為第三款國產的CAR-T細胞治療藥物，且是第一款靶向BCMA靶點的CAR-T產品。
今年2月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了傳奇生物/楊森的靶向BCMA的CAR-T療法Ciltacabtagene autoleucel（西達基奧侖賽）上市，用于治療復發性/難治性多發性骨髓瘤；此后，又先后于今年5月、9月在歐洲、日本獲批上市。
不過，西達基奧侖賽并非是全球首款獲批上市的BCMA CAR-T療法，由BMS和藍鳥生物聯合開發的Abecma搶先于2021年3月獲FDA批準上市，用于既往接受過4線治療或更多線治療的多發性骨髓瘤患者。
據悉，BCMA是CAR-T藥物的新靶點，目前我國產品多集中在CD19靶點，包括復星凱特的奕凱達和藥明巨諾-B的倍諾達。
BCMA是骨髓瘤免疫治療的理想靶點，與骨髓瘤細胞增殖相關，且只在所有多發性骨髓瘤細胞上高表達，而不在其它正常組織中表達（除了漿細胞）。
多發性骨髓瘤（MM）主要發生在65歲以上的老年群體，近年來，MM在中國的發病率持續上升。
值得注意的是，靶向BCMA的CAR-T產品市場空間約為200億美金，潛力較大。Abecma首年銷售成績已高達1.64億美元，今年上半年銷售額為1.56億美元，同比增長550%；西達基奧侖賽第三季度銷售凈額約5500萬美元。比二季度的2400萬增長129.17%。
市場競爭也較為激烈，國內有多款在研BCMA靶向CAR-T療法。今年6月，馴鹿生物與信達生物共同宣布雙方合作開發的伊基侖賽注射液，治療復發/難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）的上市許可申請(NDA)已正式獲中國國家藥品監督管理局(NMPA)受理。
此外，亙喜生物也于今年6月在歐洲血液學協會年會上發表了，旗下B細胞成熟抗原(BCMA)/CD19雙靶點自體CAR-T候選產品GC012F基于一項治療復發/難治性多發性骨髓瘤(RRMM)多中心臨床研究的更新數據。
值得注意的是，普瑞金重點布局了該領域，其用于治療復發難治性多發性骨髓瘤的靶向BCMA CAR-T細胞藥物PRG1801，是全球進展最快的嵌合人源化納米抗體的細胞藥物，于2020年3月獲得中國藥品審評中心批準，目前已進入臨床II期。
PRG1801療效顯著，且安全性較好。根據34名接受PRG1801的患者隨訪數據，患者ORR（客觀緩解率）高達88%，18個月的OS（總生存期）為76.5%。在注冊臨床試驗中接受治療的15例受試者ORR高達100%，更重要的是，雖然CAR-T具有相對較高的神經毒性及AE死亡率，但PRG1801在隨訪中未發現明顯的安全性問題。
張繼帥博士曾對此解釋，PRG1801使用單人源化VHH作為其結合區，單人源化VHH對BCMA具有較強的特異性和親和力可減少錯配風險，比其他類型胞外結合區殺傷效果更好；此外，PRG1801CAR結構的安全性更高，重度CRS和神經毒性的發生率更低。
未來隨著競爭者的不斷增多，普瑞金憑什么能夠脫穎而出？張繼帥表示，其產品優勢包括，第一，安全、有效、質量可控；第二，成本可控，可降至其他企業的50%?！耙驗槿椎腃MC工藝，包括生產工藝、雜質研究、質量研究等是企業自己開發的。而其他公司都通過CDMO等外包，因此可以大幅降低總成本，且可以保證穩定供應。”
因擁有良好的安全性和有效性及較高的質量標準，國內外眾多知名藥企尋求與普瑞金合作開發PRG1801。其中，南京先聲藥業以數億元人民幣獲得該產品大中華區開發權益；印度前三大跨國制藥企業瑞迪博士實驗室有限公司以數億美元獲得該產品印度市場開發權益；歐美等市場也與世界知名藥企達成約超10億歐元的產品授權合作。
調動所有力量推動盡“快”上市
深圳普瑞金生物藥業有限公司成立于2012年，深耕細胞藥物領域；產品管線包括CAR-T、TCR-T、CAR-NK、干細胞藥物等，適應癥涵蓋血液系統腫瘤、實體瘤、骨科等領域。
張繼帥介紹，從2015年創業時開始，公司定位便一直是專注于細胞藥物。細胞藥物是一個全新的藥物形式，不同于傳統的小分子或大分子藥物，應用場景主要有兩方面，即臨床有需求但沒有解決方案的疾病，以及臨床有解決方案但需求解決地不夠好的疾病。
“以我們的PRG1801為例，傳統的藥物都已經復發難治了，但是用細胞藥物可以取得很好的效果，其最大的價值就在于使患者的生命得以延續?！?/p>
在技術平臺化方面，普瑞金擁有基因編輯平臺、病毒和細胞大規模制備平臺、納米抗體篩選平臺等新型生物藥的小試、中試放大體系。
其中，Protein-蛋白工程平臺可為企業CAR-T等細胞藥物研發篩選出高親和力納米抗體。值得注意的是，目前CAR-T細胞的靶向結構域主要基于單鏈抗體，因此納米抗體用作靶向結構域或更有優勢。
作為國內外為數不多的將納米抗體應用至CAR-T細胞藥物開發的公司，普瑞金基于納米抗體特性打造的BCMA CAR-T細胞藥物擁有親和力高、不聚合等優勢，目前已申請19項專利。
區別于傳統藥物，CAR-T為個性化自體細胞產品，需要從患者體內采集T細胞，然后運到工廠進行體外基因工程修飾，再回輸給患者，使T細胞可以識別特定腫瘤抗原，激活自身免疫殺傷腫瘤細胞；其屬于個人單批次生產，成本較高，且患者用藥需要等待。
據介紹，目前國內上市的CAR-T產品價格動輒百萬，制造成本約占三分之二，在制造成本中，有30~40%為原材料“慢病毒”的成本。
對此，普瑞金開發了vectoRs-載體開發與生產平臺，采用懸浮無血清細胞培養系統大規模生產慢病毒，可大幅降低成本。
業內普遍認為，通過生產“通用型”細胞治療產品是未來方向，在降低成本的同時提高臨床可及性。對此，普瑞金布局研發通用型細胞藥物，預計明年獲批臨床。另外，作為“現貨型”產品，該細胞免疫療法可進行標準化批量生產，可有效降低成本，臨床普及性較高。
在開發難度較大的TCR-T藥物方面，普瑞金利用計算化學的方法設計TCR序列，極大縮短了TCR藥物的篩選和發現時間，從幾年時間縮短為不到1年時間。目前其針對實體瘤的TCR-T細胞藥物臨床試驗已獲得受理。
此外，普瑞金還引進在歐洲已經處于II期臨床試驗的干細胞藥物ALLOB，用于骨不連和骨折愈合延遲的治療。
國際化布局方面，張繼帥介紹，自2015年切入細胞治療時，普瑞金就從美國監管要求捕捉到細胞治療必須以藥物標準研發的未來趨勢，并按照國際標準開展從產品開發、臨床前研究、臨床研究、藥學工藝開發等一系列質量管理工作。
這也有助于企業得到國際合作企業的認可，并推進國際化。據介紹，目前普瑞金在實體瘤、血液瘤及其他領域分別按照國際標準布局了一系列管線，并在中國、美國、印度進行申報。
在商業化戰略方面，張繼帥介紹，普瑞金會選擇與合作伙伴進行開發的商業模式，可以大幅減輕研發投入壓力，調動全世界的力量助力產品盡快上市。
以PRG1801為例，一個患者臨床試驗費用，中國需要至少150萬人民幣，印度要近20萬美金，美國需要100多萬美金，現在我們是中、印、歐、美同步開展臨床實驗，各做一例患者便需要幾百萬美金，臨床一二期需要100多例患者，全球范圍內需要幾億美金甚至十幾億美金投入推動該產品臨床實驗。
張繼帥介紹，加快推進好的產品上市意義重大，一方面能夠盡快讓患者受益，另一方面企業能夠盡快獲得收益。此外，大量的現金回流后能更好地投入研發，包括突破血液瘤，提高通用性、自動化等，以更好的技術產品獲得更多合作機會，形成良性循環。
